Standardy Fundacji Cytomegalowirus w Ciąży i Po Porodzie dotyczące postępowania w przypadku zakażenia wirusem CMV w położnictwie

Cytomegalia jest zakaźną chorobą wirusową spowodowaną zakażeniem Cytomegalowirusem (CMV). Choć samo zakażenie wirusem CMV jest bardzo powszechne i nie stanowi niebezpieczeństwa dla dojrzałego organizmu, tak dla płodu stanowi bardzo poważne zagrożenie. Wewnątrzmaciczne zakażenie wirusem cytomegalii jest główną przyczyną niegenetycznego wrodzonego niedosłuchu zmysłowo – nerwowego (ang. Sensorineuroneal hearing loss SNHL) oraz ciężkiej niepełnosprawności psychoruchowej u dzieci. Ponadto wewnątrzmaciczne zakażenie wirusem CMV odpowiada za wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu, anemię u płodu, a także wewnątrzmaciczny zgon dziecka, poronienia i  przedwczesne rozpoczęcie porodu.

Cytomegalia jest najczęstszym zakażeniem wrodzonym; szacuje się, że w Polsce dotyka 2,2-3,7% żywo urodzonych noworodków.  Ryzyko transmisji wirusa przez łożysko do płodu podczas infekcji pierwotnej jest wysokie i wzrasta wraz z wiekiem ciąży: w przypadku zakażenia okołokoncepcyjnego ryzyko transmisji przezłożyskowej wynosi oko 21%, w I trymestrze – 30-40%, w II trymestrze 50% i w III trymestrze około 70%. Natomiast im wcześniej dojdzie do zakażenia tym większe ryzyko trwałych i poważnych uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego OUN u płodu (w przypadku zakażenia okołokoncepcyjnego ryzyko ciężkiego uszkodzenia OUN wynosi oko 29%, w I trymestrze – 19 %, w II trymestrze 1% i w III trymestrze około 0,5%.). W przypadku infekcji wtórnej (reaktywacja i/lub reinfekcja) ryzyko transmisji przezłożyskowej wirusa CMV do płodu nie zostało precyzyjnie określone w literaturze, ale szacuje się, że wynosi około 1-3,5%. U dzieci z cytomegalia wrodzona, niezależnie czy doszło do zakażenia wewnątrzmacicznego w wyniku infekcji pierwotnej czy wtórej u matki wykazują taki sam odsetek uszkodzeń OUN (istotne jest tylko na jakim etapie doszło do transmisji wirusa przez łożysko do płodu).

Dodatni wynik w klasie igg przed ciążą (wcześniejsze przebycie cytomegalii przed poczęciem) nie chroni płodu przed wewnątrzmacicznym zakażaniem wirusem cmv i jego odległymi następstwami. Wcześniejsze przebycie przez matkę zakażenia nie zapewnia trwałej ochrony, jedynie zmniejsza prawdopodobieństwo transmisji wirusa przez łożysko.

W związku z powyższym Fundacja „Cytomegalowirus w Ciąży i Po Porodzie” opracowała na podstawie publikacji naukowych zalecenia dotyczące diagnostyki, profilaktyki oraz leczenia zakażeń wirusem cytomegalii u kobiet w ciąży.

ZALECENIA W ZAKRESIE DIAGNOSTYKI

Wśród badań laboratoryjnych zlecanych przed planowanym poczęciem powinny znaleźć się badania w kierunku CMV w klasach IgM i IgG wraz z określeniem awidności. Jeżeli u kobiety wynik badania serologicznego w klasie IgM jest dodatni lub awidność przeciwciał IgG będzie niska, rekomendowane jest poszerzenie diagnostyki o badanie molekularne (PCR) z krwi i moczu o wysokiej czułości. Dodatni wynik badania PCR we krwi lub w moczu wskazuje, że powinno się odłożyć czas poczęcia do całkowitego pozbycia się wirusa z płynów ustrojowych. Zdarza się, że wynik badania serologicznego w klasie IgM przez wiele miesięcy wychodzi dodatni, mimo ujemnych wyników badań molekularnych (zjawisko przetrwałych przeciwciał IgM).  U kobiety z ujemnym wynikiem w klasie IgM i dodatnim wynikiem w klasie IgG z wysoką awidnością oraz u pacjentki seronegatywnej (ujemny wynik w klasie IgM i ujemny wynik w klasie IgG) nie ma przeciwskazań do rozpoczęcia starań o poczęcie zarówno w sposób naturalny jak i z pomocą technik rozrodu wspomaganego.

W dalszej kolejności niezwłocznie po rozpoznaniu ciąży u pacjentki rekomenduje się wykonanie badań serologicznych w kierunku cytomegalii w klasie IgM i IgG wraz z określeniem awidności. Jest to szczególnie ważny punkt dla pacjentek które nie miały wykonanych badań przed poczęciem lub badana wykazały, że kobieta jest seronegatywna (czyli miała ujemny wynik w klasie IgG i IgM). Powyższe badania powinny być zlecone przed 12 tc. Ponadto, zaleca się, aby seronegatywne kobiety w ciąży miały co najmniej raz na miesiąc wykonywane badania w kierunku cytomegalii  (zarówno w klasie IgM jak i IgG), natomiast u kobiet seropozytywnych badania te powinny być wykonane przynajmniej raz na trymestr.

W przypadku pojawienia się dodatnich przeciwciał w klasie IgM w pierwszym trymestrze ciąży u wcześniej seronegatywnej pacjentki rekomendujemy skierowanie jej do szpitala położniczego o III st. referencyjności lub niezwłocznego powtórzenia wykonania badań serologicznych w: laboratorium szpitala położniczego o III stopniu referencyjności, laboratorium szpitala klinicznego lub laboratorium szpitala zakaźnego. Laboratoria te wyróżniają się największą czułością metodyki. Niestety obserwujemy bardzo dużą ilość wyników fałszywie dodatnich w klasie IgM, które były wykonywane w innych niż zalecane wyżej laboratoria diagnostyczne. Ponadto zalecamy rozszerzyć diagnostykę o badania molekularne (badanie PCR) z krwi i moczu pacjentki.

Na podstawie dostępnych publikacji naukowych, Fundacja Cytomegalowirus w ciąży i po porodzie rekomenduje, aby każda pacjentka przed 15 tygodniem ciąży z rozpoznanym zakażeniem pierwotnym w trakcie ciąży lub okresie prekoncepcyjnym wirusem cytomegalii oraz każda pacjentka powyżej 12 tc u której nie były wykonane wcześniej oznaczenie przeciwciał w klasach IgM i IgG w kierunku CMV, a obecnie z dodatnim wynikiem w klasie IgM (nawet jeżeli awidność przeciwciał IgG jest wysoka) została poinformowana o możliwości wykonania biopsji kosmówki (CSV) w kierunku cytomegalii wrodzonej. Biopsja kosmówki w kierunku CMV pozwala określić, czy łożysko zostało już zainfekowane wirusem CMV. Dodatni wynik biopsji kosmówki informuje o bardzo wysokim prawdopodobieństwie (szacuje się na blisko 98-99%) wystąpienia wewnątrzmacicznego zakażenia płodu wirusem cytomegalii, natomiast wynik ujemny wynik nie wyklucza wewnątrzmacicznego zakażenia.  Ponadto o ile ilość pobranego materiału na to pozwala, zaleca się całkowite wykorzystanie go i wykonanie także podstawowych badań genetycznych. Fundacja dysponuje informacją, które placówki wykonują badanie biopsji kosmówki w kierunku cytomegalii.

U każdej pacjentki po 15 tygodniu ciąży z rozpoznanym zakażeniem pierwotnym wirusem cytomegalii oraz u pacjentek u których nie wykonano wcześniej oznaczeń przeciwciał w klasach IgM i IgG w kierunku CMV, a obecnie z dodatnim wynikiem w klasie IgM zalecamy wykonanie amniopunkcji i oznaczenia za pomocą metod molekularnych (PCR) obecności materiału genetycznego wirusa cytomegalii w płynie owodniowym . Płyn owodniowy do badania molekularnego w kierunku CMV powinien zostać pobrany nie wcześniej niż w 18 tygodniu ciąży (optymalnie od 20 tygodnia ciąży) oraz co najmniej 4 tygodnie od zakażenia. Wcześniejsze pobranie płynu owodniowego wiąże się z bardzo niską czułością badania i ryzykiem wyników fałszywie ujemnych. Nie ma górnej granicy wieku ciążowego do wykonania amniopunkcji w kierunku CMV.  Zalecamy także, aby pacjentka z wtórnym zakażeniem wirusem cytomegalii (ryzyko transmisji wirusa cytomegalii przez łożysko wynosi wtedy 1:30 – 1:100), została poinformowana, że może poprosić o wykonanie badania płynu owodniowego w kierunku CMV (przypominamy, że obecne wytyczne Polskiego Towarzystwa ginekologicznego mówią, że amniopunkcja i badanie płynu owodniowego powinna być zaproponowana każdej pacjentce u której badanie USG prenatalne I trymestru wraz z testem biochemicznym PAPP-a wykazuje że prawdopodobieństwo wad genetycznych większe niż 1:300), w tym przypadku ryzyko wad wrodzonych jest 10-krotnie niższe niż w przypadku infekcji wtórnej wirusem cytomegalii, co przedstawia poniższa tabela.

Tabela 1. Porównanie wskazań do wykonania amniopunkcji i badania płynu owodniowego do  prawdopodobieństwa urodzenia dziecka z wadą lub chorobą wrodzoną.

Wskazania PTG do badań inwazyjnych Ryzyko urodzenia dziecka z wrodzonym CMV
>1:300
wyliczone prawdopodobieństwo wystąpienia aberracji chromosomowych na podstawie testu podwójnego wykonywanego
w I. trymestrze oraz widoczne w badaniu USG markery wad wrodzonych		 1:3
w przypadku zakażenia pierwotnego w I trymestrze
1:2
W przypadku zakażenia w II trymestrze
1:30 - 1:100
W przypadku infekcji wtórnej

Fundacja Cytomegalowirus w ciąży i po porodzie rekomenduje, aby KAŻDA pacjentka zarówno z pierwotnym jak i wtórnym zakażeniem wirusem cytomegalii miała wykonane badanie neutronografii (jeżeli do zakażenia matki doszło w I trymestrze lub okresie prekoncepcyjnym, to badanie należy przeprowadzić mniej więcej w połowie II trymestru). Każda pacjentka powinna być pod stałą kontrolą lekarza, który regularnie (co najmniej raz na miesiąc) sprawdzi stan dziecka (pamiętając, o ryzyku pojawienia się hipotrofii i anemii u płodu oraz innych zmian typowych dla cmv opisanych w tabeli 2.).

Tabela.2. Nieprawidłowości u płodu z wewnątrzmacicznym zakażeniem wirusem Cytomegalii widoczne w badaniu ultrasonograficznym

Rodzaj badania Charakterystyczne dla wewnątrzmacicznego zakażenia wirusem Cytomegalii nieprawidłowości wykazane za pomocą badania ultrasonograficznego
I trymestr II trymestr III trymestr
Podstawowe badanie USG • Podwyższone NT,
• obrzęk uogólniony płodu,
• wsteczny przepływ w przewodzie żylnym,
• niedomykalność zastawki 3- dzielniej,
• podwyższona echogeniczność jelit		 • Podwyższona prędkość w tętnicy środkowej mózgu (anemia),
• obrzęk uogólniony płodu,
• podwyższona echogeniczność jelit,
• powiększenie wątroby i/lub śledziony,
• zwapnienia w obrębie śledziony i wątroby		 Zmiany charakterystyczne do II trymestru oraz:
• małogłowie
• wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania (IUGR)
• małowodzie
Neutronografia Brak zmian • Perivetricullitis (zapalanie macierzy germinalnej),
• Torbiele, zwapnienia i zrosty w rejonie rogów potylicznych i skroniowych
• Torbiele okołokomorowe
• Krwawienia do OUN
• Zaburzenia rozwoju kory mózgu (MCD)		 • Perivetricullitis (zapalanie macierzy germinalnej),
• Torbiele, zwapnienia i zrosty w rejonie rogów potylicznych i skroniowych
• Torbiele okołokomorowe
• Krwawienia do OUN
Zaburzenia rozwoju kory mózgu (MCD)

ZALECENIA DOTYCZĄCE PROFILAKTYKI I LECZENIA

Profilaktyka pierwszorzędowa powinna być bezwzględnie zastosowana u ciężarnych z ujemnym wynikiem w klasie IgM. Ma ona za zadanie zapobiec zakażeniu wirusem Cytomegalii ciężarnych seronegatywnych (ujemny wynik w klasie IgM i IgG) oraz reinfekcji innym wariantem wirusa u ciężarnych seropozytywnych (ujemny wynik w klasie IgM i dodatni wynik w klasie IgG). Należy pamiętać, że głównym rezerwuarem wirusa Cytomegalii są małe dzieci do lat 4, które przez wiele miesięcy wydalają aktywne cząsteczki wirusa z płynami ustrojowymi (głownie mocz, ślina, łzy). W związku z tym szczególnie narażone są matki małych dzieci oraz pracownice żłobków i przedszkoli. Dane literaturowe pokazują, że położne i pielęgniarki na oddziałach neonatologicznych i pediatrycznych oraz innych placówkach zdrowia nie są w grupie ryzyka, ze względu na stosowane w podmiotach leczniczych procedury, standardy higieniczne i środki ochrony indywidualnej. Ze względu, że nie istnieje „bezpieczna” serologia CMV w ciąży każda kobieta w okresie przed planowaną ciążą oraz w jej trakcie powinna bezwzględnie przestrzegać zasad higieny osobistej, a szczególnie:
• Dokładnie myć ręce po każdym kontakcie z wydzielinami dziecka (zmiana pieluchy, pomoc w korzystaniu z toalety, wycieraniu nosa i buzi, karmieniu dziecka)
• Unikanie dojadania po dziecku, korzystania ze wspólnych sztućców
• Unikanie całowania dziecka w usta i ich okolic

Profilaktykę drugorzędowa rekomendujemy zastosować u wszystkich ciężarnych z pierwotną infekcją wirusem cytomegalii oraz tych u których nie można odróżnić czy mamy do czynienia z infekcją pierwotną czy z wtórną. Dzięki niej dochodzi do zablokowania/ograniczenia transmisji przezłożyskowej Cytomegalowirusa. Efektem skutecznej profilaktyki drugorzędowej jest urodzenie się zdrowego dziecka, wolnego od cytomegalii wrodzonej. W profilaktyce drugorzędowej stosuje się następujące leki:
• Walacyklowir podany doustne w dawce 8g/dobę (2g walancyklowiru co 6h). Zastosowanie go skutecznie redukuje ryzyko zakażenia płodu do 3-10%. Działanie walancyklowiru opiera się na zahamowaniu syntezy wirusowego DNA, a tym samym zablokowaniu namnażania wirusa. Jednak same cząsteczki wirusa nie zostają niwelowane. Rekomendujemy, aby leczenie walancyklowirem było kontynowanie do momentu uzyskania ujemnych wyników PCR z płynu owodniowego (pobranego w 20 tc i nie wcześniej niż 4 tyg od zakażenia) oraz ujemnych wyników badań molekularnych z krwi i moczu matki.
• Infuzje z Hiperimmunizowanej immunoglobuliny anty CMV(HIG). Dożylnie podanie ludzkiej immunoglobuliny w dawce 200j/kg masy ciała co dwa tygodnie skutecznie zmniejsza ryzyko transmisji przezłożyskowej wirusa. Działanie HIG polega na wiązaniu się przeciwciał poliklonalnych z antygenami powierzchniowymi wirusa CMV neutralizując go oraz i prezentując cząstkę CMV do fagocytozy. Działanie immnoglobuliny opiera się głownie na inaktywacji wirusa i kierowaniu go na szlak fagocytozy przez komórki układu immunologicznego (Makrofagi fagocytując wirusa „pożerają” go)
• Ze względu na całkowicie odmienny mechanizm działania walacyklowiru oraz Hiperimmunizowanej immunoglobuliny anty CMV zaleca się stosowanie obydwóch metod jednocześnie.

Profilaktykę trzeciorzędową stosuje się w celu zminimalizowania skutków wewnątrzmacicznego zakażenia wirusem CMV. Stosuje się u wszystkich pacjentek z dodatnim wynikiem w kierunku cytomegalii uzyskanego z kosmków łożyskowych (biopsja kosmówki) i/lub płynu owodniowego (amniopunkcja). Efektem skutecznej profilaktyki trzeciorzędowej jest narodzenie dziecka o bezobjawowym lub skąpoobjaowym przebiegu cytomegalii wrodzonej. W profilaktyce trzeciorzędowej niezwykle ważne jest jednoczesne zastosowanie walancyklowiru oraz Hiperimmunizowanej immunoglobuliny anty CMV ze względu na odmienny mechanizm działania tych dwóch preparatów. Zarówno walancyklowir jak i HIG przenika przez łożysko działając bezpośrednio na cząsteczki wirusa atakujące komórki płodu.

Tabela.3. Rekomentacje  Fundacji „Cytomegalowirus w Ciąży i Po Porodzie”  dotyczące diagnostyki, profilaktyki oraz leczenia zakażeń wirusem cytomegalii u kobiet w ciąży.

Wynik badania serologicznego Czas prekoncepcyjny I trymestr II trymestr III trymestr
IgM(-) IgG(-) Brak cech aktywnego (aktualnego) oraz wcześniejszego (w przeszłości) zakażenia wirusem CMV – zalecamy powtarzanie badań raz na miesiąc
IgM(+) IgG(-) Bardzo świeża infekcja, lub wynik fałszywie dodatni.
Jeżeli wyniki PCR z krwi lub moczu będą dodatnie to oznacza infekcję pierwotną na bardzo wczesnym etapie.
Zalecamy poszerzyć diagnostykę i wstrzymać się z poczęciem do czasu wykluczenia zakażenia. Rekomendujemy, aby niezwłocznie poszerzyć diagnostykę powtarzając badania serologiczne w laboratorium o wysokiej czułości oraz wykonać badania molekularne (PCR z krwi i moczu).
Jeżeli wyniki badań molekularnych wyjdą dodatnie rekomendujemy działania takie same jak dla przypadku badań z wynikiem IgM(+) IgG(+) z niska lub pośrednia awidnością
IgM(+) IgG(+) Niska lub pośrednia awidność Bardzo świeże zakażenie (do zakażenia doszło mniej niż 12 tygodni temu). Takie wyniki oznaczają infekcję pierwotną.
W przypadku poczęcia dziecka w tym czasie istnieje bardzo duże ryzyko cytomegalii wrodzonej o ciężkim przebiegu Istnieje bardzo duże zagrożenie dla dziecka.
Zalecamy jak najszybciej wdrożyć profilaktykę II rzędową
Należy się wstrzymać z poczęciem do czasu całkowitego wydalenia wirusa z organizmu (ujemnych wyników PCR z krwi i moczu) Zalecamy zlecenie biopsji kosmówki w kierunku cmv między 11 a 15 tc. (optymalnie w 14 tc). A następnie wykonanie badań dla II i III trymestru. Bezwzględnie zalecamy zbadanie płynu owodniowego w kierunku cmv.
Badanie neutronografii
W przypadku dodatnich wyników badań inwazyjnych pacjentka powinna zostać poinformowana o dwóch metodach leczenia, które mogą być stosowane jednocześnie (leczenie walacyklowirem i hiperimmunizowaną immunoglobuliną anty – CMV)
IgM(+) IgG(+) wysoka awidność Aktywne zakażenie, ale do zakażenia doszło więcej niż 12 tygodni temu.
Prawdopodobnie infekcja wtórna.
Zalecamy poszerzyć diagnostykę o badania PCR z krwi i moczu iwstrzymać się z poczęciem do czasu całkowitego wydalenia wirusa z organizmu (ujemnych wyników PCR z krwi i moczu)		 Prawdopodobnie infekcja wtórna jeżeli badania były zrobione do 8 tc.

Jeżeli badania zostały wykonane później należy wziąć pod uwagę, że do zakażenia mogło dość w okresie prekoncepcyjnym.

Zalecamy rozważenie włączenia profilaktyki II rzędowej.
Ponadto rekomendujemy uważną kontrolę stanu dziecka oraz badań serologicznych i molekularnych z krwi i moczu matki. Wzrost przeciwciał w przeciągu 2 tygodni w klasie IgG lub dodatnie badania molekularne są podstawą do włączenia profilaktyki II rzędowej i zlecania badań inwazyjnych.		 Jeżeli nie było wcześniej wykonanych badań w kierunku CMV to NIE DA się odróżnić zakażenia pierwotnego od wtórnego.

Należy jak najszybciej wdrożyć profilaktykę II rzędową i kontynuować ją do ujemnego wyniku badania inwazyjnego oraz ujemnych badań molekularnych (PCR) z krwi i moczu matki.

Bezwzględnie zalecamy zbadanie płynu owodniowego w kierunku cmv.
Badanie neutronografii
W przypadku dodatnich wyników badań inwazyjnych pacjentka powinna zostać poinformowana o dwóch metodach leczenia, które mogą być stosowane jednocześnie (leczenie walacyklowirem i hiperimmunizowaną immunoglobuliną anty – CMV.
IgM(-)IgG(+) Niska lub pośrednia
awidność		 Świeże zakażenie (do zakażenia doszło mniej niż 12 tygodni temu), mimo że przeciwciała IgM uległy już zanikowi.
Zalecenia takie same jak dla przypadku badań z wynikiem IgM(+) IgG(+) z niska lub pośrednia awidnością.
IgM(-)IgG(+) wysoka
awidność		 Zakażenie cytomegalią w przeszłości. Zaleca się badania poziomu przeciwciał raz na trymestr.
- - U kobiet w II i III trymestrze, które nigdy wcześniej nie miały wykonywanych badań w kierunku CMV nie da się wykluczyć zakażenia z początku ciąży. Jeżeli obraz zmian podczas badania USG jest nieprawidłowy z cechami typowymi dla wewnątrzmacicznego zakażenia CMV zalecamy wykonanir diagnostyki inwazyjnej.
*ze względu na duży odsetek wyników fałszywie dodatnich każdy dodatni wynik w klasie IgM zalecamy, aby bezwzględnie i niezwłocznie powtórzyć w laboratorium o wysokim stopniu czułości badań. Rekomendujemy by było to laboratorium szpitala położniczego o III st. referyjności, laboratorium szpitala klinicznego lub laboratorium szpitala zakaźnego.

Obserwacja podopiecznych Fundacji pacjentek i dzieci urodzonych z wrodzoną cytomegalią, wykazała, że od początku obserwacji do chwili obecnej żadne dziecko, którego leczenie rozpoczęto przed wysępieniem trwałych zmian w OUN na etapie ciąży według powyższych wytycznych nie rozwinęło ciężkiego przebiegu wrodzonej cytomegalii wrodzonej.

PIŚMIENNICTWO

  1. Adler SP, Nigro G. „Findings and conclusions from CMV hyperimmune globulin treatment trials.” J Clin Virol 2009;46(Supplement 4)

  2. Amin MM, Stowell JD, Hendley W et al. „CMV on surfaces in homes with young children: results of PCR and viral culture testing.” BMC Infect Dis 2018;18:391.

  3. Benou S, Dimitriou G, Papaevangelou V et al. „Congenital cytomegalovirus infection: do pregnant women and healthcare providers know enough? A systematic review.” J Matern Fetal Neonatal Med 2022;35(25):6566-6575.

  4. Buxmann H, von Stackelberg OM, Schlößer RL et al. „Use of cytomegalovirus hyperimmunoglobulin for prevention of congenital cytomegalovirus disease: a retrospective analysis.” J Perinat Med 2012;40(4):439-46.

  5. Chiaie LD, Neuberger P, Vochem M et al. „No evidence of obstetrical adverse events after hyperimmune globulin application for primary cytomegalovirus infection in pregnancy: experience from a single centre.” Arch Gynecol Obstet 2018;297(6):1389-1395.

  6. Czech-Kowalska J, Jedlińska-Pijanowska D, Kasztelewicz B et al. „The Limitations of Cytomegalovirus DNA Detection in Cerebrospinal Fluid of Newborn Infants With Congenital CMV Infection: A Tertiary Care Neonatal Center Experience.” Pediatr Infect Dis J 2021;40(9):838-845.

  7. Czech-Kowalska J, Pietrzyk A. „Cytomegalia wrodzona – jak uniknąć błędów w postępowaniu.” Stand Med Pediatr 2022;19(2):159-169.

  8. De Cuyper E, Acke F, Keymeulen A et al. „The Effect of (Val)ganciclovir on Hearing in Congenital Cytomegalovirus: A Systematic Review.” Laryngoscope 2022;132(11):2241-2250.

  9. Egloff C, Sibiude J, Vauloup-Fellous C et al. „New data on efficacy of valacyclovir in secondary prevention of maternal-fetal transmission of cytomegalovirus.” Ultrasound Obstet Gynecol 2023;61(1):59-66.

  10. El-Qushayri AE, Ghozy S, Abbas AS et al. „Hyperimmunoglobulin therapy for the prevention and treatment of congenital cytomegalovirus: a systematic review and meta-analysis.” Expert Rev Anti Infect Ther 2020.

  11. Enders M, Daiminger A, Exler S et al. „Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection in 115 cases: a 5 years’ single center experience.” Prenat Diagn 2017;37(4):389-398.

  12. Faure-Bardon V, Fourgeaud J, Guilleminot T et al. „First-trimester diagnosis of congenital cytomegalovirus infection after maternal primary infection in early pregnancy: feasibility study of viral genome amplification by PCR on chorionic villi obtained by CVS.” Ultrasound Obstet Gynecol 2021;57:568-572.

  13. Faure-Bardon V, Fourgeaud J, Stirnemann J, Leruez-Ville M, Ville Y. „Secondary prevention of congenital cytomegalovirus infection with valacyclovir following maternal primary infection in early pregnancy.” Ultrasound Obstet Gynecol 2021;58(4):576-581.

  14. Jedlińska-Pijanowska D, Czech-Kowalska J, Kłodzińska M et al. „Antiviral treatment in congenital HCMV infection: The six-year experience of a single neonatal center in Poland.” Adv Clin Experimental Med 2020;29:1161-1167.

  15. Kagan KO, Enders M, Hoopmann M et al. „Outcome of pregnancies with recent primary cytomegalovirus infection in first trimester treated with hyperimmunoglobulin: observational study.” Ultrasound Obstet Gynecol 2021;57:560-567.

  16. Kagan KO, Enders M, Schampera MS et al. „Prevention of maternal-fetal transmission of cytomegalovirus after primary maternal infection in the first trimester by biweekly hyperimmunoglobulin administration.” Ultrasound Obstet Gynecol 2019;53(3):383-389.

  17. Keymeulen A, De Leenheer E, Casaer A et al. „Cranial ultrasound and MRI: complementary or not in the diagnostic assessment of children with congenital CMV infection?” Eur J Pediatr 2022;181(3):911-920.

  18. Lazzarotto T, Blázquez-Gamero D, Delforge ML et al. „Congenital Cytomegalovirus Infection: A Narrative Review of the Issues in Screening and Management From a Panel of European Experts.” Front Pediatr 2020;8:13.

  19. Leruez-Ville M, Foulon I, Pass R et al. „Cytomegalovirus infection during pregnancy: state of the science.” Am J Obstet Gynecol 2020;223(3):330-349.

  20. Luck SE, Wieringa JW, Blázquez-Gamero D et al. „Congenital cytomegalovirus: a European expert consensus statement on diagnosis and management.” Pediatr Infect Dis J 2017;36:1205-1213.

  21. Maidji E, Nigro G, Tabata T et al. „Antibody Treatment Promotes Compensation for Human Cytomegalovirus-Induced Pathogenesis and a Hypoxia-Like Condition in Placentas with Congenital Infection.” Am J Pathol 2010;177(3):1378-1385.

  22. Maltezou PG, Kourlaba G, Kourkouni E et al. „Maternal type of CMV infection and sequelae in infants with congenital CMV: Systematic review and meta-analysis.” J Clin Virol 2020;129:104518.

  23. Nigro G, Adler SP. „Hyperimmunoglobulin for Prevention of Congenital Cytomegalovirus Disease.” Clin Infect Dis 2013;57(Suppl 4)

  24. Nigro G, Muselli M, On Behalf Of The Congenital Cytomegalic Disease Collaborating Group. „Prevention of Congenital Cytomegalovirus Infection: Review and Case Series of Valaciclovir versus Hyperimmune Globulin Therapy.” Viruses. 2023 Jun 15;15(6):1376. doi: 10.3390/v15061376. PMID: 37376675; PMCID: PMC10302477.

  25. Nigro G, Adler SP, La Torre R, Best AM. „Passive Immunization during Pregnancy for Congenital Cytomegalovirus Infection.” N Engl J Med 2005;353:1350-1362.

  26. Penka L, Kagan KO, Hamprecht K. „Enhanced Serum Levels of sFlt1: Impact on Materno-Fetal CMV Transmission.” J Clin Med 2020;9(5):1258.

  27. Rawlinson WD, Boppana SB, Fowler KB et al. „Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy.” Lancet Infect Dis 2017;17.

  28. Shahar-Nissan K, Pardo J, Peled O et al. „Valaciclovir to prevent vertical transmission of cytomegalovirus after maternal primary infection during pregnancy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.” Lancet 2020;396:779-785.

  29. Siennicka J, Dunal-Szcepaniak M, Trzcinska A et al. „High Seroprevalence of CMV Among Women of Childbearing Age Implicates High Burden of Congenital Cytomegalovirus Infection in Poland.” Polish J Microbiol 2017;65:425-432.

  30. Smiljkovic M, Le Meur JB, Malette B et al. „Blood viral load in the diagnostic workup of congenital cytomegalovirus infection.” J Clin Virol 2020;122:104231.

  31. Zelini P, d’Angelo P, De Cicco M et al. „Human cytomegalovirus non-primary infection during pregnancy: antibody response, risk factors and newborn outcome.” Clin Microbiol Infect 2022;28(10):1375-1381.