Standardy Fundacji Cytomegalowirus w Ciąży i Po Porodzie dotyczące postępowania w przypadku zakażenia wirusem CMV w położnictwie
Cytomegalia jest zakaźną chorobą wirusową spowodowaną zakażeniem Cytomegalowirusem (CMV). Choć samo zakażenie wirusem CMV jest bardzo powszechne i nie stanowi niebezpieczeństwa dla dojrzałego organizmu, tak dla płodu stanowi bardzo poważne zagrożenie. Wewnątrzmaciczne zakażenie wirusem cytomegalii jest główną przyczyną niegenetycznego wrodzonego niedosłuchu zmysłowo – nerwowego (ang. Sensorineuroneal hearing loss SNHL) oraz ciężkiej niepełnosprawności psychoruchowej u dzieci. Ponadto wewnątrzmaciczne zakażenie wirusem CMV odpowiada za wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu, anemię u płodu, a także wewnątrzmaciczny zgon dziecka, poronienia i przedwczesne rozpoczęcie porodu.
Cytomegalia jest najczęstszym zakażeniem wrodzonym; szacuje się, że w Polsce dotyka 2,2-3,7% żywo urodzonych noworodków. Ryzyko transmisji wirusa przez łożysko do płodu podczas infekcji pierwotnej jest wysokie i wzrasta wraz z wiekiem ciąży: w przypadku zakażenia okołokoncepcyjnego ryzyko transmisji przezłożyskowej wynosi oko 21%, w I trymestrze – 30-40%, w II trymestrze 50% i w III trymestrze około 70%. Natomiast im wcześniej dojdzie do zakażenia tym większe ryzyko trwałych i poważnych uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego OUN u płodu (w przypadku zakażenia okołokoncepcyjnego ryzyko ciężkiego uszkodzenia OUN wynosi oko 29%, w I trymestrze – 19 %, w II trymestrze 1% i w III trymestrze około 0,5%.). W przypadku infekcji wtórnej (reaktywacja i/lub reinfekcja) ryzyko transmisji przezłożyskowej wirusa CMV do płodu nie zostało precyzyjnie określone w literaturze, ale szacuje się, że wynosi około 1-3,5%. U dzieci z cytomegalia wrodzona, niezależnie czy doszło do zakażenia wewnątrzmacicznego w wyniku infekcji pierwotnej czy wtórej u matki wykazują taki sam odsetek uszkodzeń OUN (istotne jest tylko na jakim etapie doszło do transmisji wirusa przez łożysko do płodu).
W związku z powyższym Fundacja „Cytomegalowirus w Ciąży i Po Porodzie” opracowała na podstawie publikacji naukowych zalecenia dotyczące diagnostyki, profilaktyki oraz leczenia zakażeń wirusem cytomegalii u kobiet w ciąży.
Wśród badań laboratoryjnych zlecanych przed planowanym poczęciem powinny znaleźć się badania w kierunku CMV w klasach IgM i IgG wraz z określeniem awidności. Jeżeli u kobiety wynik badania serologicznego w klasie IgM jest dodatni lub awidność przeciwciał IgG będzie niska, rekomendowane jest poszerzenie diagnostyki o badanie molekularne (PCR) z krwi i moczu o wysokiej czułości. Dodatni wynik badania PCR we krwi lub w moczu wskazuje, że powinno się odłożyć czas poczęcia do całkowitego pozbycia się wirusa z płynów ustrojowych. Zdarza się, że wynik badania serologicznego w klasie IgM przez wiele miesięcy wychodzi dodatni, mimo ujemnych wyników badań molekularnych (zjawisko przetrwałych przeciwciał IgM). U kobiety z ujemnym wynikiem w klasie IgM i dodatnim wynikiem w klasie IgG z wysoką awidnością oraz u pacjentki seronegatywnej (ujemny wynik w klasie IgM i ujemny wynik w klasie IgG) nie ma przeciwskazań do rozpoczęcia starań o poczęcie zarówno w sposób naturalny jak i z pomocą technik rozrodu wspomaganego.
W dalszej kolejności niezwłocznie po rozpoznaniu ciąży u pacjentki rekomenduje się wykonanie badań serologicznych w kierunku cytomegalii w klasie IgM i IgG wraz z określeniem awidności. Jest to szczególnie ważny punkt dla pacjentek które nie miały wykonanych badań przed poczęciem lub badana wykazały, że kobieta jest seronegatywna (czyli miała ujemny wynik w klasie IgG i IgM). Powyższe badania powinny być zlecone przed 12 tc. Ponadto, zaleca się, aby seronegatywne kobiety w ciąży miały co najmniej raz na miesiąc wykonywane badania w kierunku cytomegalii (zarówno w klasie IgM jak i IgG), natomiast u kobiet seropozytywnych badania te powinny być wykonane przynajmniej raz na trymestr.
W przypadku pojawienia się dodatnich przeciwciał w klasie IgM w pierwszym trymestrze ciąży u wcześniej seronegatywnej pacjentki rekomendujemy skierowanie jej do szpitala położniczego o III st. referencyjności lub niezwłocznego powtórzenia wykonania badań serologicznych w: laboratorium szpitala położniczego o III stopniu referencyjności, laboratorium szpitala klinicznego lub laboratorium szpitala zakaźnego. Laboratoria te wyróżniają się największą czułością metodyki. Niestety obserwujemy bardzo dużą ilość wyników fałszywie dodatnich w klasie IgM, które były wykonywane w innych niż zalecane wyżej laboratoria diagnostyczne. Ponadto zalecamy rozszerzyć diagnostykę o badania molekularne (badanie PCR) z krwi i moczu pacjentki.
Na podstawie dostępnych publikacji naukowych, Fundacja Cytomegalowirus w ciąży i po porodzie rekomenduje, aby każda pacjentka przed 15 tygodniem ciąży z rozpoznanym zakażeniem pierwotnym w trakcie ciąży lub okresie prekoncepcyjnym wirusem cytomegalii oraz każda pacjentka powyżej 12 tc u której nie były wykonane wcześniej oznaczenie przeciwciał w klasach IgM i IgG w kierunku CMV, a obecnie z dodatnim wynikiem w klasie IgM (nawet jeżeli awidność przeciwciał IgG jest wysoka) została poinformowana o możliwości wykonania biopsji kosmówki (CSV) w kierunku cytomegalii wrodzonej. Biopsja kosmówki w kierunku CMV pozwala określić, czy łożysko zostało już zainfekowane wirusem CMV. Dodatni wynik biopsji kosmówki informuje o bardzo wysokim prawdopodobieństwie (szacuje się na blisko 98-99%) wystąpienia wewnątrzmacicznego zakażenia płodu wirusem cytomegalii, natomiast wynik ujemny wynik nie wyklucza wewnątrzmacicznego zakażenia. Ponadto o ile ilość pobranego materiału na to pozwala, zaleca się całkowite wykorzystanie go i wykonanie także podstawowych badań genetycznych. Fundacja dysponuje informacją, które placówki wykonują badanie biopsji kosmówki w kierunku cytomegalii.
U każdej pacjentki po 15 tygodniu ciąży z rozpoznanym zakażeniem pierwotnym wirusem cytomegalii oraz u pacjentek u których nie wykonano wcześniej oznaczeń przeciwciał w klasach IgM i IgG w kierunku CMV, a obecnie z dodatnim wynikiem w klasie IgM zalecamy wykonanie amniopunkcji i oznaczenia za pomocą metod molekularnych (PCR) obecności materiału genetycznego wirusa cytomegalii w płynie owodniowym . Płyn owodniowy do badania molekularnego w kierunku CMV powinien zostać pobrany nie wcześniej niż w 18 tygodniu ciąży (optymalnie od 20 tygodnia ciąży) oraz co najmniej 4 tygodnie od zakażenia. Wcześniejsze pobranie płynu owodniowego wiąże się z bardzo niską czułością badania i ryzykiem wyników fałszywie ujemnych. Nie ma górnej granicy wieku ciążowego do wykonania amniopunkcji w kierunku CMV. Zalecamy także, aby pacjentka z wtórnym zakażeniem wirusem cytomegalii (ryzyko transmisji wirusa cytomegalii przez łożysko wynosi wtedy 1:30 – 1:100), została poinformowana, że może poprosić o wykonanie badania płynu owodniowego w kierunku CMV (przypominamy, że obecne wytyczne Polskiego Towarzystwa ginekologicznego mówią, że amniopunkcja i badanie płynu owodniowego powinna być zaproponowana każdej pacjentce u której badanie USG prenatalne I trymestru wraz z testem biochemicznym PAPP-a wykazuje że prawdopodobieństwo wad genetycznych większe niż 1:300), w tym przypadku ryzyko wad wrodzonych jest 10-krotnie niższe niż w przypadku infekcji wtórnej wirusem cytomegalii, co przedstawia poniższa tabela.
Tabela 1. Porównanie wskazań do wykonania amniopunkcji i badania płynu owodniowego do prawdopodobieństwa urodzenia dziecka z wadą lub chorobą wrodzoną.
| Wskazania PTG do badań inwazyjnych | Ryzyko urodzenia dziecka z wrodzonym CMV |
|---|---|
| >1:300 wyliczone prawdopodobieństwo wystąpienia aberracji chromosomowych na podstawie testu podwójnego wykonywanego w I. trymestrze oraz widoczne w badaniu USG markery wad wrodzonych |
1:3 w przypadku zakażenia pierwotnego w I trymestrze 1:2 W przypadku zakażenia w II trymestrze 1:30 - 1:100 W przypadku infekcji wtórnej |
Fundacja Cytomegalowirus w ciąży i po porodzie rekomenduje, aby KAŻDA pacjentka zarówno z pierwotnym jak i wtórnym zakażeniem wirusem cytomegalii miała wykonane badanie neutronografii (jeżeli do zakażenia matki doszło w I trymestrze lub okresie prekoncepcyjnym, to badanie należy przeprowadzić mniej więcej w połowie II trymestru). Każda pacjentka powinna być pod stałą kontrolą lekarza, który regularnie (co najmniej raz na miesiąc) sprawdzi stan dziecka (pamiętając, o ryzyku pojawienia się hipotrofii i anemii u płodu oraz innych zmian typowych dla cmv opisanych w tabeli 2.).
Tabela.2. Nieprawidłowości u płodu z wewnątrzmacicznym zakażeniem wirusem Cytomegalii widoczne w badaniu ultrasonograficznym
| Rodzaj badania | Charakterystyczne dla wewnątrzmacicznego zakażenia wirusem Cytomegalii nieprawidłowości wykazane za pomocą badania ultrasonograficznego | ||
|---|---|---|---|
| I trymestr | II trymestr | III trymestr | |
| Podstawowe badanie USG | • Podwyższone NT, • obrzęk uogólniony płodu, • wsteczny przepływ w przewodzie żylnym, • niedomykalność zastawki 3- dzielniej, • podwyższona echogeniczność jelit |
• Podwyższona prędkość w tętnicy środkowej mózgu (anemia), • obrzęk uogólniony płodu, • podwyższona echogeniczność jelit, • powiększenie wątroby i/lub śledziony, • zwapnienia w obrębie śledziony i wątroby |
Zmiany charakterystyczne do II trymestru oraz: • małogłowie • wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania (IUGR) • małowodzie |
| Neutronografia | Brak zmian | • Perivetricullitis (zapalanie macierzy germinalnej), • Torbiele, zwapnienia i zrosty w rejonie rogów potylicznych i skroniowych • Torbiele okołokomorowe • Krwawienia do OUN • Zaburzenia rozwoju kory mózgu (MCD) |
• Perivetricullitis (zapalanie macierzy germinalnej), • Torbiele, zwapnienia i zrosty w rejonie rogów potylicznych i skroniowych • Torbiele okołokomorowe • Krwawienia do OUN Zaburzenia rozwoju kory mózgu (MCD) |
ZALECENIA DOTYCZĄCE PROFILAKTYKI I LECZENIA
Profilaktyka pierwszorzędowa powinna być bezwzględnie zastosowana u ciężarnych z ujemnym wynikiem w klasie IgM. Ma ona za zadanie zapobiec zakażeniu wirusem Cytomegalii ciężarnych seronegatywnych (ujemny wynik w klasie IgM i IgG) oraz reinfekcji innym wariantem wirusa u ciężarnych seropozytywnych (ujemny wynik w klasie IgM i dodatni wynik w klasie IgG). Należy pamiętać, że głównym rezerwuarem wirusa Cytomegalii są małe dzieci do lat 4, które przez wiele miesięcy wydalają aktywne cząsteczki wirusa z płynami ustrojowymi (głownie mocz, ślina, łzy). W związku z tym szczególnie narażone są matki małych dzieci oraz pracownice żłobków i przedszkoli. Dane literaturowe pokazują, że położne i pielęgniarki na oddziałach neonatologicznych i pediatrycznych oraz innych placówkach zdrowia nie są w grupie ryzyka, ze względu na stosowane w podmiotach leczniczych procedury, standardy higieniczne i środki ochrony indywidualnej. Ze względu, że nie istnieje „bezpieczna” serologia CMV w ciąży każda kobieta w okresie przed planowaną ciążą oraz w jej trakcie powinna bezwzględnie przestrzegać zasad higieny osobistej, a szczególnie:
• Dokładnie myć ręce po każdym kontakcie z wydzielinami dziecka (zmiana pieluchy, pomoc w korzystaniu z toalety, wycieraniu nosa i buzi, karmieniu dziecka)
• Unikanie dojadania po dziecku, korzystania ze wspólnych sztućców
• Unikanie całowania dziecka w usta i ich okolic
Profilaktykę drugorzędowa rekomendujemy zastosować u wszystkich ciężarnych z pierwotną infekcją wirusem cytomegalii oraz tych u których nie można odróżnić czy mamy do czynienia z infekcją pierwotną czy z wtórną. Dzięki niej dochodzi do zablokowania/ograniczenia transmisji przezłożyskowej Cytomegalowirusa. Efektem skutecznej profilaktyki drugorzędowej jest urodzenie się zdrowego dziecka, wolnego od cytomegalii wrodzonej. W profilaktyce drugorzędowej stosuje się następujące leki:
• Walacyklowir podany doustne w dawce 8g/dobę (2g walancyklowiru co 6h). Zastosowanie go skutecznie redukuje ryzyko zakażenia płodu do 3-10%. Działanie walancyklowiru opiera się na zahamowaniu syntezy wirusowego DNA, a tym samym zablokowaniu namnażania wirusa. Jednak same cząsteczki wirusa nie zostają niwelowane. Rekomendujemy, aby leczenie walancyklowirem było kontynowanie do momentu uzyskania ujemnych wyników PCR z płynu owodniowego (pobranego w 20 tc i nie wcześniej niż 4 tyg od zakażenia) oraz ujemnych wyników badań molekularnych z krwi i moczu matki.
• Infuzje z Hiperimmunizowanej immunoglobuliny anty CMV(HIG). Dożylnie podanie ludzkiej immunoglobuliny w dawce 200j/kg masy ciała co dwa tygodnie skutecznie zmniejsza ryzyko transmisji przezłożyskowej wirusa. Działanie HIG polega na wiązaniu się przeciwciał poliklonalnych z antygenami powierzchniowymi wirusa CMV neutralizując go oraz i prezentując cząstkę CMV do fagocytozy. Działanie immnoglobuliny opiera się głownie na inaktywacji wirusa i kierowaniu go na szlak fagocytozy przez komórki układu immunologicznego (Makrofagi fagocytując wirusa „pożerają” go)
• Ze względu na całkowicie odmienny mechanizm działania walacyklowiru oraz Hiperimmunizowanej immunoglobuliny anty CMV zaleca się stosowanie obydwóch metod jednocześnie.
Profilaktykę trzeciorzędową stosuje się w celu zminimalizowania skutków wewnątrzmacicznego zakażenia wirusem CMV. Stosuje się u wszystkich pacjentek z dodatnim wynikiem w kierunku cytomegalii uzyskanego z kosmków łożyskowych (biopsja kosmówki) i/lub płynu owodniowego (amniopunkcja). Efektem skutecznej profilaktyki trzeciorzędowej jest narodzenie dziecka o bezobjawowym lub skąpoobjaowym przebiegu cytomegalii wrodzonej. W profilaktyce trzeciorzędowej niezwykle ważne jest jednoczesne zastosowanie walancyklowiru oraz Hiperimmunizowanej immunoglobuliny anty CMV ze względu na odmienny mechanizm działania tych dwóch preparatów. Zarówno walancyklowir jak i HIG przenika przez łożysko działając bezpośrednio na cząsteczki wirusa atakujące komórki płodu.
Tabela.3. Rekomentacje Fundacji „Cytomegalowirus w Ciąży i Po Porodzie” dotyczące diagnostyki, profilaktyki oraz leczenia zakażeń wirusem cytomegalii u kobiet w ciąży.
| Wynik badania serologicznego | Czas prekoncepcyjny | I trymestr | II trymestr | III trymestr |
|---|---|---|---|---|
| IgM(-) IgG(-) | Brak cech aktywnego (aktualnego) oraz wcześniejszego (w przeszłości) zakażenia wirusem CMV – zalecamy powtarzanie badań raz na miesiąc | |||
| IgM(+) IgG(-) | Bardzo świeża infekcja, lub wynik fałszywie dodatni. Jeżeli wyniki PCR z krwi lub moczu będą dodatnie to oznacza infekcję pierwotną na bardzo wczesnym etapie. |
|||
| Zalecamy poszerzyć diagnostykę i wstrzymać się z poczęciem do czasu wykluczenia zakażenia. | Rekomendujemy, aby niezwłocznie poszerzyć diagnostykę powtarzając badania serologiczne w laboratorium o wysokiej czułości oraz wykonać badania molekularne (PCR z krwi i moczu). Jeżeli wyniki badań molekularnych wyjdą dodatnie rekomendujemy działania takie same jak dla przypadku badań z wynikiem IgM(+) IgG(+) z niska lub pośrednia awidnością |
|||
| IgM(+) IgG(+) Niska lub pośrednia awidność | Bardzo świeże zakażenie (do zakażenia doszło mniej niż 12 tygodni temu). Takie wyniki oznaczają infekcję pierwotną. | |||
| W przypadku poczęcia dziecka w tym czasie istnieje bardzo duże ryzyko cytomegalii wrodzonej o ciężkim przebiegu | Istnieje bardzo duże zagrożenie dla dziecka. Zalecamy jak najszybciej wdrożyć profilaktykę II rzędową |
|||
| Należy się wstrzymać z poczęciem do czasu całkowitego wydalenia wirusa z organizmu (ujemnych wyników PCR z krwi i moczu) | Zalecamy zlecenie biopsji kosmówki w kierunku cmv między 11 a 15 tc. (optymalnie w 14 tc). A następnie wykonanie badań dla II i III trymestru. | Bezwzględnie zalecamy zbadanie płynu owodniowego w kierunku cmv. Badanie neutronografii |
||
| W przypadku dodatnich wyników badań inwazyjnych pacjentka powinna zostać poinformowana o dwóch metodach leczenia, które mogą być stosowane jednocześnie (leczenie walacyklowirem i hiperimmunizowaną immunoglobuliną anty – CMV) |
||||
| IgM(+) IgG(+) wysoka awidność | Aktywne zakażenie, ale do zakażenia doszło więcej niż 12 tygodni temu. | |||
| Prawdopodobnie infekcja wtórna. Zalecamy poszerzyć diagnostykę o badania PCR z krwi i moczu iwstrzymać się z poczęciem do czasu całkowitego wydalenia wirusa z organizmu (ujemnych wyników PCR z krwi i moczu) |
Prawdopodobnie infekcja wtórna jeżeli badania były zrobione do 8 tc. Jeżeli badania zostały wykonane później należy wziąć pod uwagę, że do zakażenia mogło dość w okresie prekoncepcyjnym. Zalecamy rozważenie włączenia profilaktyki II rzędowej. Ponadto rekomendujemy uważną kontrolę stanu dziecka oraz badań serologicznych i molekularnych z krwi i moczu matki. Wzrost przeciwciał w przeciągu 2 tygodni w klasie IgG lub dodatnie badania molekularne są podstawą do włączenia profilaktyki II rzędowej i zlecania badań inwazyjnych. |
Jeżeli nie było wcześniej wykonanych badań w kierunku CMV to NIE DA się odróżnić zakażenia pierwotnego od wtórnego. Należy jak najszybciej wdrożyć profilaktykę II rzędową i kontynuować ją do ujemnego wyniku badania inwazyjnego oraz ujemnych badań molekularnych (PCR) z krwi i moczu matki. Bezwzględnie zalecamy zbadanie płynu owodniowego w kierunku cmv. Badanie neutronografii |
||
| W przypadku dodatnich wyników badań inwazyjnych pacjentka powinna zostać poinformowana o dwóch metodach leczenia, które mogą być stosowane jednocześnie (leczenie walacyklowirem i hiperimmunizowaną immunoglobuliną anty – CMV. | ||||
| IgM(-)IgG(+) Niska lub pośrednia awidność |
Świeże zakażenie (do zakażenia doszło mniej niż 12 tygodni temu), mimo że przeciwciała IgM uległy już zanikowi. Zalecenia takie same jak dla przypadku badań z wynikiem IgM(+) IgG(+) z niska lub pośrednia awidnością. |
|||
| IgM(-)IgG(+) wysoka awidność |
Zakażenie cytomegalią w przeszłości. Zaleca się badania poziomu przeciwciał raz na trymestr. | |||
| - | - | U kobiet w II i III trymestrze, które nigdy wcześniej nie miały wykonywanych badań w kierunku CMV nie da się wykluczyć zakażenia z początku ciąży. Jeżeli obraz zmian podczas badania USG jest nieprawidłowy z cechami typowymi dla wewnątrzmacicznego zakażenia CMV zalecamy wykonanir diagnostyki inwazyjnej. | ||
| *ze względu na duży odsetek wyników fałszywie dodatnich każdy dodatni wynik w klasie IgM zalecamy, aby bezwzględnie i niezwłocznie powtórzyć w laboratorium o wysokim stopniu czułości badań. Rekomendujemy by było to laboratorium szpitala położniczego o III st. referyjności, laboratorium szpitala klinicznego lub laboratorium szpitala zakaźnego. | ||||
Obserwacja podopiecznych Fundacji pacjentek i dzieci urodzonych z wrodzoną cytomegalią, wykazała, że od początku obserwacji do chwili obecnej żadne dziecko, którego leczenie rozpoczęto przed wysępieniem trwałych zmian w OUN na etapie ciąży według powyższych wytycznych nie rozwinęło ciężkiego przebiegu wrodzonej cytomegalii wrodzonej.